业务主线与技术方向
周报内容配置权重 15%。追踪 siRNA、ASO 等小核酸药物的靶点、化学修饰、递送、临床管线、监管与授权合作。
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研究团队在未经同行评议的预印本中报告全化学修饰 RNA 纳米结构（FMRNs）平台，经全身给药后在小鼠体内表现出改善的药代动力学和肝外蓄积，并借助三角形与方形几何结构实现单一体对最多四个基因的持续同时沉默。作者称其体内行为更多受流体力学尺寸而非分子量影响，组装本身即可驱动对心脏和肌肉的递送；脑脊液给药显示较大 FMRNs 改善中枢神经系统分布与滞留。结果目前限于动物阶段，材料未提供人体数据。
推荐理由：该预印本报告全化学修饰 RNA 纳米结构在动物中实现肝外多基因沉默，其尺寸依赖的分布规律可供递送设计参考。
瑞博生物宣布已在欧盟提交自研 siRNA 候选药物 RBD3133 的 I 期临床试验申请（CTA），该药靶向 INHBE，拟开发适应症为超重和肥胖。本次 I 期试验为随机、安慰剂对照研究，评估皮下注射 RBD3133 在超重或肥胖受试者中的安全性、耐受性、药代动力学与药效学，是该候选药物的首次人体试验。材料未披露递交的具体监管机构、受理状态或时间表。
推荐理由：该 CTA 递交披露了 RBD3133 的靶点、适应症与 I 期设计，可用于跟踪国产 siRNA 减重管线的欧盟临床推进节奏。
大冢制药开发与商业化公司登记了一项 ulefnersen 扩展可及项目，为符合方案入组标准的 FUS-ALS 儿童、青少年和成人患者提供用药。该项目计划自 FUSION 临床试验结果公布起提供药物，直至 ulefnersen 在参与国家实现商业化上市，药物免费提供。
推荐理由：该扩展可及项目披露了 ulefnersen 在 FUS-ALS 患者中的用药条件与免费供应安排，可用于跟踪其临床与商业化衔接。
研究团队开发转铁蛋白功能化 PEI（Tf-PEI）多聚复合物，在小鼠过敏性哮喘模型中递送 GATA3 siRNA，50% Tf-PEI 配比在体内使 GATA3 mRNA 水平降低约 50%。该结果来自细胞、肺切片与卵清蛋白诱导小鼠模型的临床前研究，材料为未经同行评议的预印本，并伴随炎症细胞浸润减少与肺组织病理改善。
推荐理由：该预印本在过敏性哮喘小鼠模型中比较不同转铁蛋白配体密度，为肺靶向 siRNA 递送配方设计提供动物阶段依据。
研究团队针对靶向 HBV 的 siRNA KC13-M2G2 建立机制性 PK/PD 模型，基于已发表的小鼠纵向数据（每周三次皮下给药 0.3、1、3 mg/kg 后获得）重建剂量-暴露-效应关系。
推荐理由：该研究用小鼠数据构建 HBV siRNA 的 PK/PD 模型，提示不同病毒学终点的效价差异，可作为剂量与给药间隔设计的参考。
一篇综述以 GalNAc-siRNA 为临床已验证模型，梳理寡核苷酸疗法的递送架构及肝外转化进展。截至 2026 年 7 月 18 日，已有 7 款 FDA 批准的 GalNAc-siRNA 药物验证该范式。
推荐理由：该综述以 GalNAc-siRNA 为已验证模型，系统梳理肝外递送各器官的临床与临床前阶段，可用于判断小核酸递送管线的转化进度。
Guo W与Ichida JK撰文评述Chen等发表于Nature Medicine的一项首次人体研究，该研究用ASO标签将SOD1 siRNA递送至中枢神经系统，可能在ALS患者中实现更快、更广泛且耐受性更好的SOD1降低。材料仅为摘要，未提供样本量、终点与具体安全性数据。
推荐理由：该文转述一项首次人体研究，提示ASO标签递送SOD1 siRNA进入中枢神经系统的早期临床信号与耐受性观察。
研究团队设计2NapKFF、2NapFKF和2NapFFK三种N端封端三肽纳米凝胶，用于静电负载siRNA，三者封装率均约99%。其中2NapFKF粒径约200 nm、适合胃肠外给药，在HEK293细胞中显示生物相容性并经内吞途径进入细胞质，细胞增殖未受影响。结果限于细胞阶段。
推荐理由：该研究比较三种赖氨酸位置不同的三肽纳米凝胶，为 siRNA 递送载体的结构设计与后续转化提供细胞阶段依据。
上海民为生物在 ClinicalTrials.gov 登记了一项多中心、随机、盲法、安慰剂对照的 II 期研究，初步评价 MWX203 注射液单用或联合英克司兰钠注射液治疗混合型血脂异常的有效性、安全性、药代动力学和免疫原性。
推荐理由：该登记披露了 MWX203 单药及联合英克司兰的 II 期设计，可用于跟进小核酸降脂联用策略的入组与终点读出。
福建盛迪医药登记的 HRS-7249 II 期多中心开放标签扩展试验，评估这款 GalNAc 偶联、靶向 APOC3 的 siRNA 注射剂重复给药的长期安全性与耐受性。
推荐理由：该II期开放标签扩展试验披露HRS-7249长期安全性、降脂维持与ADA等随访设计，可跟进siRNA降脂药的长周期证据。
Laboratoires Thea 登记了一项 2 期开放标签多中心研究，评估 Ultevursen 经玻璃体腔注射在 USH2A 基因外显子 13 突变所致视网膜色素变性患者中的长期安全性和耐受性。研究计划入组约 81 名受试者，实际入组数取决于完成 24 个月 LUNA 试验并符合条件且愿意加入 CAPELLA 的最终人数。
推荐理由：该登记披露了 Ulteursen 在 USH2A 外显子 13 突变视网膜色素变性患者中的长期安全性随访设计，可用于跟踪小核酸眼科药物的后续安全性数据。
瑞博生物在 2026 欧洲心脏病学会年会（ESC Congress 2026）以摘要形式公布两项心血管研究结果，其中靶向 ApoC3 的 GalNAc 偶联 siRNA 候选药物 RBD5044 的 I 期临床显示单次给药可抑制 ApoC3 达 84%、降低 TG 达 70%，6 个月随访中 TG 稳定维持在基线值 50% 以下。
推荐理由：RBD5044 的 I 期数据以会议摘要形式披露，可用于评估 ApoC3 siRNA 的降 TG 幅度、持久性与安全性边界。
研究团队开发单颗粒荧光显微成像方法，在每种条件下成像约 50 万个脂质纳米粒，发现 siRNA 存在高阶与低阶两种堆积模式，并获冷冻电镜佐证。细胞成像显示低阶颗粒虽包封 RNA 更少，但报告基因沉默效率更高；在内体膜模拟物上，低阶配方在酸性条件下融合更高效、每次融合释放的货物更多。研究据此调整脂质组成与 N/P 比以降低 siRNA 堆积紧密度，并验证沉默效力提升，结果限于细胞与仿膜体系。
推荐理由：该研究把 LNP 内 siRNA 堆积有序度与递送效率关联，为脂质纳米粒配方和 N/P 比设计提供可量化的调控维度。
研究团队构建 Cap-tFNA-siMMP13（Cats）递送系统，将软骨亲和肽修饰的框架核酸四面体（tFNA）用于递送 siMMP13，并在大鼠骨关节炎模型中经关节腔注射观察到软骨与软骨下骨形态完整性得到保留。体外部分报告了软骨细胞靶向、细胞摄取和关节内滞留时间延长的结果，并下调 MMP13、减轻炎症与氧化应激、抑制软骨细胞凋亡。结论目前限于细胞和动物阶段，材料未提供人体临床数据。
推荐理由：该研究将软骨亲和肽修饰的 tFNA 用于递送 siMMP13，在大鼠 OA 模型中观察到软骨与软骨下骨形态改善，为关节内递送设计提供动物阶段参考。
研究团队以葡萄柚细胞外囊泡提取脂质构建脂质纳米颗粒，并用PIGF-2来源ECM结合肽修饰，负载靶向MMP13的siRNA（粒径196 nm，zeta电位-9.96±0.49 mV），在软骨细胞和大鼠骨关节炎模型中评估疗效与安全性。细胞实验显示该修饰增强了软骨细胞靶向摄取和MMP13基因沉默，大鼠模型中该系统减轻软骨ECM降解并缓解OA进展，毒性较低。结果目前限于细胞与大鼠模型，材料未提供人体数据。
推荐理由：该研究在细胞与大鼠模型中验证葡萄柚来源LNP经PIGF2肽修饰后靶向软骨细胞递送MMP13 siRNA，为关节内核酸递送提供材料设计参考。
研究团队开发肝内表达基因线路，经静脉注射后在肝细胞生成包裹KRAS特异性siRNA、表面展示TCP-1肽的小细胞外囊泡（sEV），用于靶向KRAS突变。在KRAS G12D、G12V、G13D驱动的结直肠癌原位模型中，该平台抑制肿瘤生长，部分模型实现完全消退；共表达两条siRNA的串联线路效果优于单siRNA线路和MRTX1133。
推荐理由：该研究在KRAS突变结直肠癌原位模型中验证肝内自组装sEV递送siRNA，为小核酸药物的体内递送路线提供动物阶段参照。
研究团队开发磷脂模拟阳离子无规共聚物，与阴离子寡聚DNA在净电荷中性混合比下形成聚离子复合物，在体外实现寡核苷酸胞内递送。该复合物在HepG2细胞中递送反义寡核苷酸使Bcl-2 mRNA表达较未处理细胞降低57%，并显示LysoTracker共定位减少、ATP耗竭及内吞抑制条件下摄取部分保留、细胞毒性极小且质膜损伤可忽略。结果限于体外细胞阶段。
推荐理由：该体外研究提示电荷中性下的磷脂模拟两亲性聚离子复合物可绕开经典内吞途径递送寡核苷酸，为递送设计提供新思路。
研究团队合成 5 种可电离胆固醇衍生物（i-Chol）并制成 LNP，其中负载 KIF11 siRNA 的 Phe-Chol LNP 在 PC3 前列腺癌细胞中实现最强的体外基因敲低。该制剂在异种移植模型中呈剂量依赖性抑瘤活性，原文称未观察到全身毒性；结果限于细胞与动物阶段，未提供人体数据。
推荐理由：该研究将胆固醇与可电离脂质整合为单一分子，为简化 LNP 配方并探索肝外实体瘤 siRNA 递送提供动物阶段数据。
研究团队开发了整合高通量组成筛选与β细胞特异性配体偶联的双靶向脂质纳米颗粒（LNP）策略，用于向胰腺β细胞递送RNA。组成优化后的LNP在体外使β细胞转染效率提高逾148倍，在小鼠体内胰腺选择性较Moderna LNP配方提高逾8倍；偶联ZnT8特异性单抗mAb43后，小鼠模型胰腺转基因表达再增逾2倍，β细胞转染率超过70%。
推荐理由：该研究把高通量组成筛选与β细胞靶向配体偶联结合，为肝外递送和细胞选择性提供可参考的工程路径。
研究团队用DNA四面体（Td-miR.17.P4d_5p，粒径118-180 nm）递送miR-17-5p模拟物进入囊性纤维化支气管上皮细胞CFBE41o-和16HBE14o-，抑制铜绿假单胞菌条件培养基诱导的IL-8基因与蛋白表达。
推荐理由：该研究在囊性纤维化支气管上皮细胞中验证DNA四面体递送miR-17-5p模拟物的双抗炎与抗铜绿假单胞菌作用，为核酸四面体递送策略提供细胞阶段依据。